Nella prima puntata della serie tv I Cesaroni 4, intitolata Serenissima Variabile, ad un anno di distanza sono tanti i cambiamenti in casa Cesaroni: Lucia (Elena Sofia Ricci) vince un concorso e si trasferisce a Venezia per un breve periodo, mentre Marco (Matteo Branciamore) ed Eva (Alessandra Mastronardi) sono appena tornati dal tour con la loro bambina Marta. Anche Rudi (Niccolò Centioni) e Alice (Micol Olivieri) tornano a casa dal campeggio, mentre zio Cesare ha deciso di sposarsi con Pamela. La donna però sente Stefania e Gabriella prendere in giro il suo vestito e ci resta molto male.
Ezio è completamente preso dall’addio al nubilato celibato di Cesare, lo vuole portare a Venezia per giocare al casino: Pamela disdice tutto ciò che aveva prenotato, adesso si dovrà organizzare tutto da capo! Marco va a salutare il suo vecchio manager Franco che ha aperto una radio, e li conosce Sofia, la sua assistente. Rudi intanto fa strage di cuori di ritorno dal campeggio, dando poi numeri di telefoni falsi per non farsi rintracciare: peccato con che una ragazzina il trucco non funziona. Mentre si stanno recando a Venezia, Ezio sale a bordo di un autobus pieno di turiste russe, deciso a trascorrere una notte indimenticabile: coinvolge nel suo piano anche Cesare.
Pamela ingaggia una wedding planner, Olga, che le organizzerà un matrimonio di classe. Eva inizia a nutrire le prime gelosie nei confronti di Marco e delle sue fans, una in particolare che sembra particolarmente presa. Giulio (Claudio Amendola) racconta agli amici della crisi tra lui e Lucia, a quest’ultima infatti era stato proposto di stare a Venezia altri due anni nella galleria d’arte ma Giulio, sconvolto, ha fatto cadere una importante scultura. Ezio e Cesare sono intenzionati ad aiutare Giulio. In classe con Alice e Rudy c’è una nuova compagna Miriam, della quale Rudi si innamora a prima vista.